新闻公告

铁死亡作为一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，近年来已成为癌症、神经退行性疾病等领域的研究热点。然而，线粒体等细胞器如何协同参与铁死亡执行的统一分子机制始终悬而未决，成为领域内亟待突破的关键瓶颈。

北京时间9月17日，《自然》期刊发表了题为《Mitochondrial fission factor senses and governs ferroptosis》的研究论文。该研究通过定量磷酸化蛋白质组学，首次鉴定出线粒体分裂因子MFF是铁死亡选择性的核心调控因子，填补了细胞器动力学与铁死亡执行之间长期存在的认知空白。

该论文的第一通讯单位为浙江大学医学院。第一通讯作者为张强。浙江大学医学院教授王福俤、闵军霞，浙江理工大学付彩云教授、上海中医药大学附属市中医医院巴乾研究员为共同通讯作者。浙江大学医学院2025届博士毕业生戴松俊、2023级博士研究生张婷婷、2025级博士研究生戚媛媛、博士后杨鑫泉，浙江理工大学博士研究生戴小燕为共同第一作者。

填补领域内巨大缺口

目前铁死亡已知靶点非常多：GPX4、SLC7A11、FSP1、ACSL4、NCOA4、MARCH7等等。绝大多数经典靶点集中在“抗氧化防御”这条线上：要么是清除脂质过氧化物，要么调控铁含量，属于“阻止铁死亡发生的刹车系统”。

但铁死亡领域有一个巨大缺口一直未解：当脂质过氧化已经发生之后，细胞通过什么分子机器把氧化损伤转变成实实在在的细胞死亡？细胞器在这里到底是旁观者，还是主动参与者？线粒体、过氧化物酶体形态碎裂到底是铁死亡的副产物，还是驱动死亡的核心执行程序？

2022年以来，团队利用定量磷酸化蛋白质组学，比对铁死亡、凋亡、程序性坏死的蛋白磷酸化图谱，筛选得到特异性响应铁死亡的线粒体过氧化物酶体分裂因子 MFF。基因敲除、回补突变体实验进一步证实，MFF 的 Ser155 磷酸化是铁死亡专属分子开关，该位点磷酸化修饰而非 MFF 本身的结构功能主导铁死亡进程。铁死亡刺激下，脂质介质 17HETE 诱导 MFF 蛋白发生磷酸化，招募 DRP1 蛋白，同步造成线粒体、过氧化物酶体碎裂和功能受损，两个细胞器间交互增强，氧化应激被显著放大，最终驱动铁死亡爆发性执行。

打通“脂质信号—双细胞器重塑—铁死亡执行”完整链条

过去研究要么只谈线粒体，要么只谈过氧化物酶体，二者在铁死亡里的协同作用完全不清楚。

研究团队清楚地解析了一整套机制：MFF靶点同时控制线粒体与过氧化物酶体两套细胞器的分裂：上游脂质介质17-HETE→PKCβ/DUSP22双向调控MFF Ser155磷酸化→MFF招募DRP1→两套细胞器同时碎裂→细胞器互作增强、ROS交叉放大、mtDNA释放激活cGAS STING炎症，为细胞器形态重塑启动并放大铁死亡信号提供了统一的分子机制。

技术开发：铁死亡领域第一个生物传感器

基于相分离原理，团队创新性地开发了全球首个铁死亡生物传感器——MFF-SPARK，实现了对活细胞中MFF磷酸化事件的实时动态追踪，为铁死亡研究提供了前所未有的可视化工具。

借助高内涵（Thermo Scientific CellInsight CX7 + Invitrogen EVOS M7000）这一利器，团队独创性地搭建了“生物传感器+高内涵”活细胞筛选平台，并借助该平台，迅速鉴定出 PKCβ 激酶与 DUSP22 磷酸酶，二者一激一抑双向调控 MFF 磷酸化水平，把控细胞铁死亡敏感性。

研究完整构建CYP4A1117HETEPKCβ/DUSP22MFF信号轴，证明细胞器重塑并非铁死亡的伴随现象，而是主动放大细胞死亡的核心执行环节。审稿专家指出，本研究打通脂质信号、细胞器动力学和铁死亡的内在关联，同时提供检测工具与候选药物，为铁死亡相关疾病干预开辟新思路。

值得一提的是，团队已于今年4月在《细胞》发表研究，发现铁稳态核心守护蛋白 MARCH7。从铁稳态调控到细胞器动力学，团队正逐步拼出铁死亡调控网络的完整图景。