新闻公告

“铁死亡”是铁离子依赖性调控性细胞死亡，其启动、进程与转归由细胞铁池稳态、谷胱甘肽抗氧化、脂质过氧化三大核心轴共同决定。过去十多年，科学家们的研究主要围绕抗氧化与脂质过氧化通路展开，发现了GPX4、FSP1等关键靶点，但真正起决定性作用的“细胞铁池”精密调控机制，一直是学术界悬而未决的问题。

北京时间4月27日，《细胞》期刊发表了题为《Stabilizing MARCH7 as a ferro-guardian against ferroptosis》的研究论文。该研究首次发现了细胞铁代谢的核心调控蛋白MARCH7，填补了“铁死亡”领域上游铁调控机制的核心空白，为今后“铁死亡”相关疾病的药物研发提供全新的思路。

该论文的第一通讯单位为浙江大学医学院。第一通讯作者为张强。浙江大学医学院教授王福俤、闵军霞，上海中医药大学附属市中医医院研究员巴乾为共同通讯作者。浙江大学医学院2021级博士生研究生黄文祥、2022级博士生研究生王睿君，博士后杨鑫泉和杨双杰为共同第一作者。

 “铁死亡”的关键突破

“铁死亡”的发生，依赖于细胞内铁过载所驱动的脂质过氧化。近年来，“铁死亡”已被证实广泛参与多种重大疾病的病理进程，包括肿瘤、心力衰竭与心肌梗死等心血管疾病、肝脏疾病、肾脏损伤等疾病，成为极具潜力的治疗靶点。

此前，学术界对铁进入细胞（通过TFR1受体）以及铁从铁蛋白储存库中释放（通过NCOA4介导的铁蛋白自噬）已有基本认识——TFR1和NCOA4堪称铁代谢调控的两员干将，但一个根本性的问题始终存在：在这两员干将之上，是否还有一位更上游的“统帅”，能够统一调度铁的流入与流出？

2021年以来，团队围绕泛素-蛋白酶体系统调控“铁死亡”开展攻关，逐步建立起“泛素化多组学”研究策略——一种能够全方位扫描细胞内蛋白质“泛素化标签”的高精度技术，并结合“高通量功能验证体系”，最终确证 E3泛素连接酶MARCH7是“铁死亡”中调控铁代谢的关键分子，填补了“铁死亡”领域上游铁调控机制的关键空白。

拧紧“铁”的两个龙头

那这个叫MARCH7的蛋白，究竟是怎么工作的呢？

团队在后续的实验摸索中，逐渐明晰了MARCH7 介导铁稳态调控、进而抑制“铁死亡”的完整分子机制：

一方面，MARCH7蛋白给细胞表面的TFR1蛋白打上泛素化标签，关上铁离子进入细胞的大门，减少铁离子从外面进入细胞；

另一方面，给细胞里负责“搬铁”的NCOA4蛋白打上泛素化标签，把它降解掉，这样铁离子就被牢牢锁在细胞内的“仓库”里，不会到处乱跑。

MARCH7介导铁代谢和铁死亡的机制分析

简单来说，MARCH7蛋白相当于一个“上游总开关”，通过管控“铁代谢”的“进口”和“出口”，从源头和储存两个方向同时发力，最终让细胞内的铁元素保持在稳定状态。这一发现为理解细胞如何主动限制铁过载以抵御“铁死亡”，提供了新的分子机制。

从实验室走向治疗

发现新靶点后，团队进一步开发了一种 MARCH7荧光探针——可以实时“看到”这个蛋白的活跃程度和变化。

接着，他们利用高内涵筛选系统从6000多个分子中鉴定出多个能稳定MARCH7、防止其降解的小分子。这些小分子能防止MARCH7在铁元素过载的场景下“自毁”，从而让它稳定发挥对铁元素的调控作用。

更令人振奋的是，在心肌损伤和铁过载相关心脏病这两种心脏疾病的动物模型中，这些小分子药物显著稳定了MARCH7蛋白水平，有效挽救了心肌组织损伤，抑制了心脏细胞的“铁死亡”。

这一发现证实，靶向激活内源性“铁卫士”MARCH7，是更高效、更安全的干预策略，可广泛应用于脂肪肝、心肌病、肿瘤疾病等铁稳态失衡相关重大疾病，为相关疾病的药物研发提供新的应对之策。