截至目前，据美国约翰斯霍普金斯大学的实时统计数据显示，全球新型冠状病毒肺炎（COVID-19）累计确诊病例已超3.1亿例，死亡逾550万例。疫情肆虐已持续两年多，是全球性重大突发公共卫生事件，给世界带来了巨大影响，大多数国家的国民健康、经济和生活等诸多方面都遭到了重创。

由于药物疗效的不确定及新冠病毒的持续流行，目前接种疫苗被认为是最有希望遏制病毒大流行的手段，即通过大规模接种新冠疫苗，实现群体免疫，最终达到消灭病毒的目的。然而，最新出现的omicron和IHU变异毒株，因其病毒表面刺突蛋白（S）蛋白发生多处突变，大大削弱了现有疫苗的功能，意味着逃逸疫苗保护作用的病毒已经开始流行。

就目前形势来看，快速遏制新冠肺炎疫情难以实现，人类与新冠病毒之间的较量将是一场持久战。因此，寻找行之有效的、能够快速应用于临床的创新疗法已然成为当前亟需解决的科学问题。

2022年1月12日，浙江大学医学院那仁满都拉教授团队和许志宏研究员团队在中国科协和美国科学促进会联手打造的全新综合性期刊Research上在线发表了研究论文Heat Treatment Promotes Ubiquitin-Mediated Proteolysis of SARS-CoV-2 RNA Polymerase and Decreases Viral Load，首次提出了热激可特异性降解新型冠状病毒RNA聚合酶并抑制新型冠状病毒复制。

RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）介导了新冠病毒在细胞内的复制，其核心成分为催化亚基NSP12蛋白。NSP12蛋白通过与包括NSP7和NSP8在内的辅助因子形成复制-转录复合体从而发挥聚合酶活性，催化病毒RNA复制和转录。因此，RdRp (NSP12)在SARS-CoV-2病毒RNA的复制及转录过程中发挥重要作用，也是核苷类抗病毒药物开发的主要靶点。

在该研究中，那仁满都拉团队首次发现相对温和的热激（40°C）能够显著地诱导RNA依赖的RNA聚合酶（NSP12）降解。更重要地是，不仅对于普通新冠病毒中的野生型NSP12，而且针对近期流行的变异株omicron和IHU中的NSP12突变体（P323L），热激同样能诱导其降解。在机制方面，首次阐明了热激主要通过泛素-蛋白酶体途径降解NSP12及其突变体蛋白。另外，通过蛋白质谱技术检测热激后与NSP12发生相互作用的蛋白，从众多候选蛋白中进行筛选和验证，最终发现ZNF598为热激降解NSP12的E3连接酶（图1）。 

图1.热激通过泛素-蛋白酶体途径降解NSP12及其突变蛋白

在此基础上，该团队依托浙江省疾病预防控制中心生物安全防护三级（P3）实验室，对感染SARS-CoV-2病毒的Vero E6细胞进行热激处理。他们发现热激（40℃）在细胞水平上能够有效降低SARS-CoV-2病毒的RNA水平（20倍左右）以及病毒的滴度（减少超过99.5%），且对细胞生存率无影响，表明热激能够显著抑制SARS-CoV-2病毒的复制（图2）。更重要的是，该团队还发现每天40℃半个小时处理细胞，可以使NSP12蛋白表达维持在一个极低的水平。

图2.热激对病毒RNA的转录及滴度的影响；连续热激对NSP12及其L323P突变体的降解作用

热疗作为无创伤、经济简单、易于操作的物理疗法用于多种疾病的治疗，但是由于对其治疗原理和分子机制的缺乏认识，导致无法进行临床应用和推广。本研究结果提示，科学合理的温度或许能够通过降解病毒内转录复合体进而减少病毒复制，阻止其感染和传播，抑制新冠患者病情恶化（图3）。目前临床上已有多种热疗仪器，并可针对特定区域（器官）进行局部性的精准加热。因此，该团队的发现为未来可能的临床应用提供了理论支持。

图3. 热激对SARS-CoV-2病毒抑制作用的模式图

该论文的第一作者为亚森·买买提依明（博士后）、杨桃（直博生）、王茜茜（博士后），通讯作者为那仁满都拉教授、许志宏研究员和浙江省疾病预防控制中心副主任胡崇高。感谢浙江大学王福俤教授和Mikael Bjorklund 教授在实验设计及文章修改的过程中提供了宝贵的意见和建议。感谢中国科学院上海药物研究所的徐华强教授、山东大学高等医学研究院王培会教授为本课题提供相关质粒。本研究获浙江省自然科学基金重大项目资助。

(https://spj.sciencemag.org/journals/research/)

Research 是中国科协与美国科学促进会于2018年共同创办的定位为国际化、高影响力、世界一流水平、综合性、大型OA科技期刊，是 Science 自1880年创刊以来第一本合作期刊。主要发表生命科学、新材料研、新能源、人工智能、微纳米科学、环境科学、机械科学、机器人与先进制造8个具有巨大发展潜力的热点交叉领域突破性研究成果。目前已建立了93人的国内外各占50%、具有国际影响力的编委会，主编(中国)为西北工业大学常务副校长、中科院院士黄维，主编(国际)为美国明尼苏达大学麦克凯特杰出教授崔天宏。目前Research已被SCIE、EI、DOAJ、INSPEC、Scopus等9大国内外知名数据库收录。2021年6月，Scopus数据库发布了期刊评价指标CiteScore 2020年数据，在其收录的全球综合类110种期刊排名中，Research位列第11名，居国内综合类期刊第3名。