冯友军课题组在生物素代谢研究中取得新进展

近日, 浙大医学院微生物学系冯友军博士所带领的课题组在生物素(biotin)的代谢机制方面取了又一重要进展。2014年，冯友军博士率先发现并命名了一个参与生物素合成的新基因BioJ(MM,2014a)。通过近6年的不懈努力，该课题组在BioJ的生化机制上取得新进展：不仅解析了该蛋白的三维结构，而且探明了该蛋白作为一类“去甲基化酶”的催化机制模型（图1）。主要研究成果于8月22日在CELL子刊iScience杂志在线发表题为“Molecular Basis of BioJ, a Unique Gatekeeper in Bacterial Biotin Synthesis”的研究长文（https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(19)30306-2）。

生物素（即维生素B7）系一类含硫的脂肪酸衍生物。对于当前生命三域的所有生命体而言，生物素皆是不可或缺的维生素。作为辅酶，生物素主要参与了生命体中心代谢活动（脱羧、转羧，和羧化反应）中CO2单位的转移与固定。鉴于其重要的生理性功能，生物素业已作为一类重要组分添加到了市面销售的维生素胶囊。当前，生物素的生产基本上依赖化学合成，会带来一定的环境污染。因此，深入研究生物素的“绿色生物合成”将是未来一个发展方向。此外，前期的研究已表明生物素的代谢活动（包括其从头合成、搬运和利用）与精细调控对于细菌在逆境胁迫响应（MM,2014b; MM,2018）有重要功能，同时对于细菌成功感染宿主并逃逸天然免疫的过程中亦发挥了重要角色（MM,2014a; mBio,2015）。鉴于上述研究发现，与国际同行一起提出了“生物素是一类限制性/营养性毒力因子”这一学术假说，未来很有希望发展成为一个抗感染的潜在药物靶标（mBio,2015）。

BioJ蛋白在“生物素合成”过程中发挥了守门员（gatekeeper）的作用，有效控制了脂肪酸碳链的长度。课题组获得了一个1.58 Å高分辨率的BioJ蛋白晶体并解析了其三维结构。通过体外酶活重构与biotin体内生物检测等技术进一步夯实了BioJ的生理生化功能。结构比对分析显示, BioJ与其同工酶BioH蛋白在构象上完全不一样，提示BioJ进化出了一类非典型性α/β-水解酶的折叠模式。结构驱动的突变分析进一步勾勒了BioJ催化三连体结构域 (S151, D248 和 H278，图1)。分子对接与功能互补实验表明BioJ的催化机制模型需要2个富含碱性氨基酸残基的“孔穴”结构域：即孔穴-1与孔穴-2。其中，孔穴1负责其与生理性底物，庚二酸单酰-ACP(Pim-ACP)的结合。综上所述，该研究深化了我们对生物素代谢机制的认识,并为针对生物素代谢这一潜在药物靶标开发新型抗感染药物提供了理论依据。

冯友军课题组主要聚焦于微生物代谢与致病/耐药机理的研究。通过整合“细菌遗传学、生物化学、结构生物学、化学生物学及生物信息学等”多学科手段，潜心探索，不惧失败，持之以恒，充分发挥“板凳甘坐十年冷”的科研劲头，瞄准这一“科学问题”带领了一茬又一茬90后科研新兵展开了大量有益的探索研究并陆续取得了阶段性进展。该团队亦受邀为国际著名期刊Trends in Biochemical Sciences与Trends in Microbiology撰写综述文章。该研究工作得到了福建师范大学欧阳应松教授团队与中国科学院微生物所吴边教授课题组朱彤同学的鼎力支持！课题组研究工作主要得到了科技部重点研发计划(2017YFD0500202)与国家自然科学基金重点项目(31830001)的联合资助。

图1：BioJ参与生物素合成的机制模型