王杭祥课题组在Advanced Functional Materials发表论文阐述通过药物分子结构的精准调控有效提高纳米制剂的效果和安全性

2018年11月，医学院附属第一医院王杭祥课题组在Advanced Functional Materials（影响因子13.325）在线发表题为“Structure-guided engineering of cytotoxic cabazitaxel for an adaptive nanoparticle formulation: Enhancing the drug safety and therapeutic efficacy”的研究论文。该论文阐述了将寡/聚乳酸用于药物衍生，并通过调节乳酸聚合物的链长对药物前体及制剂进行优化，在高效抑制体内肿瘤生长的同时降低了药物的毒性。

众所周知，限制化疗药物临床应用的主要原因是药物体内毒副作用大。小分子药物进入体内后，对肿瘤组织的分布选择性差，因此在杀死癌细胞的同时亦会对正常脏器造成不可逆的损伤，病人往往因为无法耐受化疗而放弃治疗。利用纳米制剂技术有望解决上述难题，然而传统物理包裹的药物制剂方法无法有效解决这些问题。例如临床III期数据显示白蛋白结合型紫杉醇纳米颗粒（Abraxane）不仅没有比紫杉醇标准化疗方案显示出更好的治疗效果，而且价格更昂贵的Abraxane呈现了更为严重的血液系统及其他毒性。这些临床数据表明，药物的纳米制剂化需要从药物分子的结构特性出发，充分考虑药物的药代动力学特性，组织分布情况及靶向病变部位的释放效率等因素，从而对药物结构和载体进行合理设计。

基于以上化疗药物临床使用的现状，课题组以新一代紫杉烷类药物卡巴他赛作为研究对象探索改善化疗药应用瓶颈的新方法。卡巴他赛目前为治疗转移性去势抗性前列腺癌的二线药物，既能够克服紫杉醇及多西他赛的耐药性又具备高效杀伤肿瘤细胞的能力，在2010年被美国FDA批准用于临床。但是弊端也随之显现：1. 在临床上表现出较大的体内毒性，药物耐受剂量降低；2. 水溶性差，需要添加有溶血性的溶剂如吐温80助溶。因此卡巴他赛分子结构的合理改造并利用纳米制剂化有望提升该药物临床应用价值。

针对上述问题，课题组尝试采用“分子编辑”技术改造卡巴他赛药物分子，同时通过纳米制剂技术将其制备成可直接静脉注射的水溶液。利用有机合成手段，课题组选用三种不同分子量的寡或者聚乳酸对卡巴他赛分子2’位羟基位点进行了化学修饰，获得了三种不同分子量的前体药物（图1A）。相比于卡巴他赛，三种前药均能够与聚乙二醇-聚乳酸共组装形成稳定的纳米颗粒（图1B）。动物体内数据显示该技术能够显著延长药物在血液中的半衰期并提高肿瘤内药物的浓度（图1C和D）。进一步研究证明，三种纳米药物均表现出低于卡巴他赛毒性的优异性能（图1E和F）。更有意思的是，三种纳米药物在体内显示出较大的差异性；中等分子量（n=18）的聚乳酸修饰的前药制备得到的纳米药物表现最佳。在裸鼠的移植瘤模型中，相比于卡巴他赛临床注射液，该纳米制剂能够更有效地抑制肿瘤的生长（图1G）。

经过寡/聚乳酸修饰后的卡巴他赛前药及构建的纳米制剂表现出巨大的优势，首先可以与两亲性聚乙二醇聚乳酸生成稳定的纳米颗粒，通过EPR效应渗透进入肿瘤内部；其次显著地改善了卡巴他赛的药代动力学特性，降低系统毒性的同时又增强了体内抑瘤效果。更为重要的是，寡/聚乳酸是被FDA批准为临床使用的高分子聚合物，具有优良的生物相容性和降解能力，对人体无害，因此该技术构建的纳米制剂具备较好的临床转化前景。该项研究也揭示了精准设计前药分子的重要性，通过“分子编辑”技术可望调控药物在体内的性能。

图1，负载三种不同寡/聚乳酸链修饰的卡巴他赛（CTX）前药制备的纳米制剂（A,B）及其体内代谢（C）、组织分布（D）、副作用（E,F）和抗肿瘤药效（G）评价。

论文第一作者是来自浙江大学化工学院2017级的硕士研究生万建钦。该学生从化工学院联培至医学院，论文的主要工作为万建钦同学在做本科毕业设计时完成。课题组近年来在肝胆胰等恶性肿瘤精准治疗及药物制剂的临床转化等方向凝练研究目标，通过临床医学、药物化学、化学工程及材料科学等多学科的交叉协作，在肿瘤的精准靶向治疗，前药设计合成和药物制剂及递送领域取得了一系列原创性研究成果。2014年迄今已发表30多篇研究论文，论文篇均影响因子达到7.1分。本项研究得到了国家自然科学基金面上项目及浙江省自然科学基金杰出青年项目等的资助。