附属第一医院李君教授课题组在慢加急性肝衰竭研究方面取得新突破

在十一五、十二五国家传染病重大专项（2012ZX10002004-001,  2017ZX10304402-002-002  ）资助下，浙大一院李兰娟院士团队的李君教授课题组联合上海交大瑞金医院、三军大西南医院、解放军302医院、首都医科大学佑安医院等十二家国内著名大学医院肝病中心，历经5年的前瞻性大样本研究，建立了慢加急性肝衰竭（ACLF）诊断与预后评估的中国标准（COSSH-ACLF），该研究结果于2017年9月19日以“Development  of diagnostic criteria and a prognostic score for hepatitis B virus-related  acute-on-chronic liver failure”为题在线发表于国际权威胃肠肝病学杂志Gut上。

ACLF是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，伴随肝脏和肝外器官衰竭以及短期高死亡率的一组特殊临床综合征，其短期病死率高达50-90%。目前国际上对ACLF缺乏统一的定义和诊断标准。欧美国家对于ACLF的研究主要基于酒精肝为主的人群，亚太地区研究多为回顾性并缺乏有效的预后评价手段。因此建立符合乙肝人群为主的ACLF定义和诊断预后标准尤为重要。

课题组曾利用细胞因子芯片技术，成功揭示人血清MIP-3a有助于提高ACLF患者的早期诊断，研究成果发表于Gut.2016;65(2):355。在此基础上，课题组联合全国12个中心进行多中心前瞻性研究，统一入组标准为乙肝肝硬化患者出现急性失代偿和/或慢性乙型肝炎患者出现严重肝损伤（总胆红素≥5md/dL，和INR≥1.5）。采集入院时和/或入院28天进展为ACLF的临床数据并进行长期随访观察，系统分析28天及90天生存率、ACLF危险因素、器官衰竭等临床特征，建立并验证HBV-ACLF诊断和预后模型。

项目总共入组2638例患者，经过严格的排除标准，最终1322例患者被纳入研究。结果显示，乙肝ACLF患者具有独特的临床特征，不仅可发生在肝硬化人群，还可发生在慢性乙型肝炎非肝硬化人群中。HBV-ACLF患者28/90天死亡率均显著高于欧美酒精肝ACLF人群。并且，HBV-ACLF患者的器官衰竭分布主要以肝脏和凝血功能为主，与欧美主要以肾功能衰竭存在显著差异。进一步分析结果显示，入院时出现单一肝功能衰竭（TB≥12mg/dL）的患者有233例（20.8%），其28天死亡率达到20.2%，远超欧洲ACLF定义中15%死亡率标准。当总TB≥12mg/dL合并INR≥1.5作为新的诊断指标可有效区分死亡率较高的HBV-ACLF患者。课题组借此提出了HBV-ACLF的中国诊断标准（COSSH-ACLF），有近20%患者人群被扩大诊断为ACLF，并使其有机会得到及时的综合救治而降低病死率。综合分析显示，COSSH-ACLF诊断标准在诊断敏感性、ACLF疾病严重程度的分布合理性等方面均优于欧洲标准，课题组在此基础上建立了新的预后评分系统：COSSH-ACLFs=0.523*HBV-SOFA+0.741*INR+0.003*TB+0.026*Age，预测28/90天死亡率（ROC曲线）也显著优于MELD-Na,SOFA,CLIF-C  ACLFs等5个常用国际评分系统（P<0.001）。154例的外部验证组数据同样证明了HBV-ACLFs具有最高的预后评估价值。

该研究发现了亚太地区以乙肝人群为主的ACLF具有不同于欧美地区以酒精肝人群为主的ACLF的特异性临床特征，以此建立的COSSH-ACLF中国诊断标准克服了欧洲标准不适用于乙肝人群的不足，使乙肝人群ACLF的早期诊断更加敏感，并为该人群的及时救治提供了新的科学依据。

据悉，该文由李君教授课题组邬天舟硕士、李江博士和邵丽助理研究员等合作完成，并得到了上海交大瑞金医院、三军大西南医院、解放军302医院、首医佑安医院、苏大一院、中山三院、中南大学湘雅医院等其他十二家大学医院肝病中心的支持。同时还受到了西班牙巴塞罗那大学Vicente  Arroyo教授、浙大药学院陈新教授的帮助。

论文链接：http://gut.bmj.com/content/early/2017/09/19/gutjnl-2017-314641#

BV-ACLF研究示意图