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董辰方教授课题组在《Journal of Experimental Medicine》在线发表研究论文
发布日期:2017年03月16日 10:48  来源:
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3月7日,浙江大学医学院肿瘤中心董辰方教授(国家青年千人计划入选者)课题组在国际顶级学术期刊JEM(IF=11.24)在线发表了研究论文,标题为“AKR1B1 promotes basal-like breast cancer progression by a positive feedback loop that activates the EMT program”(DOI:10.1084/jem.20160903)。该研究揭示目前已用于临床治疗糖尿病患者的AKR1B1抑制剂有可能给乳腺癌病人带来希望。

基底样型乳腺癌与三阴性乳腺癌高度类似,具有增殖活力高、抗药性强、复发率高、侵袭力和转移能力强、预后差等特征,是恶性程度最高的乳腺癌亚型,目前临床尚无有效的靶向性治疗方案。上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)能够促进癌细胞转移,并赋予肿瘤细胞干细胞特性,提高癌细胞致瘤转移能力及抗药性,在基底样型乳腺癌侵袭转移过程中起着重要作用。本研究发现,一种叫做AKR1B1的代谢酶在基底样型乳腺癌和三阴性乳腺癌中表达显著升高,其高表达与转移及低生存率成正相关。研究人员发现EMT诱导因子Twist2能促进AKR1B1的表达,而AKR1B1通过产生前列腺素PGF2a激活NF-KB信号通路,从而提高Twist2水平。这种“反馈回路”对于基底样型乳腺癌细胞维持EMT表型至关重要,敲降AKR1B1表达能显著抑制基底样型乳腺癌细胞迁移和干细胞活性以及在小鼠体内的成瘤和转移能力。一种在日本已批准治疗糖尿病外周神经病变的AKR1B1抑制药物Epalrestat能类似的阻断基底样型乳腺癌细胞的生长和转移。Epalrestat已进入市场且没有明显的副作用,因此Epalrestat有潜力成为治疗基底样型乳腺癌的靶向药物。

该研究第一作者是2014级博士生吴学标,董辰方教授为唯一通讯作者,项目受国家重点研发计划,国家自然科学基金项目,浙江省自然科学基金重点项目及 “国家青年千人计划”的联合资助。

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Figure: A proposed model to illustrate the regulation of EMT by AKR1B1 through a positive feedback loop, leading to tumorigenicity and metastasis

 
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